小褚博士谈自闭症如何治疗——2016年8月号(催产素和自闭症）
小褚博士是美国哈佛大学神经生物学博士和医学博士。 自从认识了自闭症儿童美国小丫丫， 便决定致力于自闭症的研究。 她也是基于美国密苏里州的公益组织，小丫丫自闭症项目的发起人之一。 从2016年3月开始， 小褚博士将从医学科研的观点， 在我们公共平台开设专栏。 本期是2016年8月号， 小褚博士综述了近年来在自闭症研究领域中的热点话题———催产素在自闭症治疗中的应用.。催产素作为治疗自闭症的药物是一个热点并且有争议的话题。小褚博士综述了正反两方面的研究数据，指出催产素可能是一个有潜力的治疗自闭症的药物，同时也强调，在更多的临床数据之前，急于使用催产素来治疗自闭症可能会有的危险。
小丫丫自闭症微信公众平台的读者，大家好!
欢迎阅读我们的2016年8月号专刊。 这个月，我的文章会比以往长一点，讨论催产素以及它在自闭症治疗上的应用。这个文章之所以比较长，因为催产素作为治疗自闭症的药物是一个热点并且有争议的话题。我查阅并分析了许多已经发表的研究论文和临床研究数据，希望能够将所有的事实准确地展现给大家。
在我开始写这个专刊文章时，首先用关键词”Oxytocin"和“Autism"“检索PubMed (译注：美国生物医学类文献的一个搜索引擎)，从1992年到2016年，总共有421篇科研论文（包括综述文章）。 上世纪90年代初的文章表明，催产素改善了一些精神类疾病的症状，包括精神分裂症和双相情感障碍。在过去的20多年间，催产素慢慢被认为能够用于治疗自闭症。 但是，催产素真的能够治疗自闭症么？ 这个问题很复杂。为了回答这个问题， 请和我一起来分析我所读到的文献和学习到的知识。
我们大多数人都知道，自闭症或者自闭症谱系障碍是神经系统的缺陷，造成刻板和重复性的行为，兴趣或者动作，以及伴随的社交和交流上的障碍。 迄今为止，我们对自闭症的机理还没有明确的认识，因而，治疗非常困难。 现在，自闭症的治疗主要是改进行为问题，增强社交能力。 比如，两个通过美国FDA审查的治疗自闭症的药物利培酮和阿立哌唑（risperidone 和aripiprazole），也主要是缓解患者的焦虑，而不是治疗自闭症的核心障碍。迄今为止，还没有任何治疗自闭症核心障碍的药物获得通过，也就是说，当前没有治愈自闭症的药物。
什么是催产素？
让我们首先来了解一下催产素，然后再研究一下催产素是怎么成为治疗自闭症的研究热点。催产素被广泛的认为是爱的荷尔蒙，在准妈妈怀孕和分娩期间分泌会增多。 在1979年， Pedersen 和 Prange首先将催产素注射进母性小老鼠脑中，成功的增加了小老鼠的亲子行为。后来的研究表明，注射催产素抑制剂就会产生相反的效果，那就是阻断了催产素的作用，造成逃避社交互动的行为。 而逃避社交互动的行为是自闭症儿童的一个主要症状，基于这个认识，人们猜测，催产素在体内浓度的改变和自闭症的成因有关系。
催产素和自闭症的关系如何？
自从催产素的化学结构被确定以及它对其他精神类疾病的作用被揭示以来，许多研究表明催产素在体内的浓度或者催产素受体蛋白表达水平的异常和自闭症的病因有关。 基因研究也显示自闭症和催产素的代谢途径有关。 遗传连锁的研究发现自闭症患者体内催产素信号传导途径会有异常。被敲掉催产素受体基因的成年小老鼠表现出比正常小老鼠在社交能力上的差异，并且有更多的攻击性行为。 这些基因被敲掉的小老鼠还表现出人类自闭症的一些症状：1）这些小老鼠拒绝改变学习的方式，这类似于自闭症的重复性刻板行为；2）更容易发生癫痫，而癫痫在许多自闭症患者中是一种伴生症状。
也有研究表明，自闭症儿童血液中催产素的平均水平偏低，但是催产素的合成前体却比同龄的小朋友要高。 这个成果表明催产素信号传导途径的新陈代谢发生了异常，这有可能是自闭症爆发的原因。除了血液中催产素的含量，还有更多的证据表明，不同的催产素受体基因属型和自闭症有很强的关联。 换句话说， 就是催产素受体蛋白的表达差异可能是自闭症患者社交能力和问题行为的主要影响因素。 特别指出的是， 在亚裔人种中，催产素受体基因与自闭症似乎存在某种关联。 在中国的汉族人口以及日本人中，已经发现了两个催产素受体基因的SNP，即单核苷酸多样性（rs2254298,rs53576）。
让我们来特别研究一下那篇关于中国汉族人口的SNP文章。 作者研究了195个“三口之家”的中国汉族人催产素受体基因OXTR 的四个SNP，以及它们之间的相关性。 这里的“三口之家”特指一个自闭症的孩子以及他的没有自闭症的亲生父母 (即对每个三口之家的遗传连锁进行研究)。 在四个SNPs中，他们发现其中的两个 SNPs (rs2254298 和 rs53576)与自闭症有关。 SNPs 是催产素受体基因之间的微小变异。 基于这个结果，作者认为， OXTR基因很有可能与中国的汉族人的自闭症发展有关。
催产素如何用于自闭症的治疗？
综上所述，病人以及他们的家庭可能会问，催产素能够用于治疗自闭症患者的核心症状么？ 首先我们看一下催产素作为药物的三种给药方式，口服，静脉注射和鼻内给药。 催产素会在肝脏和胃肠道中降解，因而口服的效果可能不会很好。 催产素通过静脉注射到血液中，仅仅会有小部分能够通过脑血屏障进入大脑，但是这种方法执行起来很困难，从而影响其广泛的使用。鼻内给药有个好处就是催产素能够绕过脑血屏障并且在30分钟内到达脑脊髓液。这就意味着，鼻内给药能够让催产素直接到达大脑，而不会对身体的其他器官产生系统系的副作用。 同时，这种给药的方法在家庭中也很方便使用，并不需要专门的医学技能。
目前，催产素对自闭症的治疗已经有许多的临床实验。 其中的几个专门针对自闭症症状的临床试验已经表明有一定的效果。 第一个试验中，有15个自闭症和阿斯伯格的成年患者参与。 对他们采用静脉注射，结果观察到他们的重复性行为显著降低。 在这些作者的另一个试验中，静脉注射之后4小时内，自闭症患者的社交学习技能也得到了提高。 第一个对青少年的临床试验是对16个受试者进行鼻内给药，然后要求他们辨认人的脸部表情。结果表明，受试者对脸部表情的解读能力明显提高。 而在一个对儿童自闭症和阿斯伯格患者的试验中，孩子们每天在鼻子里喷射两次催产素，持续12个星期， 结果表明，这些孩子的重复性行为，面部表情的解读能力和社交认知能力得到很大的提高。
Watanabe对催产素的长期效果也进行了研究。 在他们进行的随机对照试验中，给20个高功能自闭症的成年男性进行了6个星期的鼻内用药，结果他们的社交互动能力得到提高。 在另一个长期性的研究中，Tachibana等对8个青少年进行了7个月的试验，结果表明他们的交流和社会互动能力都有提高。考虑到社交障碍和重复性的行为是自闭症患者的核心症状，这些研究结果表明，催产素可能会是一个潜在的自闭症治疗选择。
催产素研究中的无效的结果！
除了上文提到的催产素对自闭症症状有改观的研究，也有研究结果表明催产素对患者没有或者几乎没有效果。 比如， 在一个对19名成年自闭症患者的研究中，鼻内给药6个星期之后，患者的严重重复性行为没有得到任何改善。 在另外一个38位青少年男孩试验中，和对照组相比，那些服用（鼻内给药）催产素的男孩，在情感识别和社交技能上没有提高。 最后，在另一个随机对照试验中，50名患自闭症或者阿斯伯格的青少年男孩，在每天鼻内给药两次，持续8个星期后，监护人和医生都认为，他们的社交认知能力并没有得到提高。
催产素治疗自闭症上的不足之处
尽管越来越多的研究支持催产素信号传导途径似乎与自闭症的发病机理有关，但是，这一理论无法完全解释自闭症的多样性以及受多种因素影响的现象，也无法解释自闭症谱系障碍的症状差异性。 同时也应该注意到，在上述有效果的研究中，所有试验的样本数都很小，而且服用的时间都不够长，证据还不是很充分。 当然，那些没有效果的研究结果，也不能完全否认，因为有可能受试的自闭症患者的自闭症亚型与催产素的作用机制不吻合，这同样需要进行更多的研究才能确定。 同时，在孩子多大时才能给药以及怎么样将服用催产素和行为干预结合起来，目前都没有报道。
催产素治疗安全么？
用催产素去治疗自闭症的核心症状，一个最大的担心就是，服用催产素对患者是否安全。 研究发现，长期重复的鼻内给药可能会引起不必要的副作用。 比如，一位55岁的强迫症患者在长期治疗后造成了严重的记忆力退化。这也引起了人们对催产素可能引发失忆症或者记忆力减弱的担心。 然而，总体来说，催产素还是一个有潜力的治疗药物。 在最近的一项对少儿的研究中，8个孩子，服用催产素（鼻内给药）6个月后， 其中的6个在互动交流上有提高，而且没有发现明显的副作用。
父母应该用催产素来治疗他们的自闭症患儿吗？
虽然许多小样本的临床研究都有令人鼓舞的效果，催产素目前还没有被FDA批准为自闭症的治疗药物。 当前，一个被称为“OptiNose”的鼻内给药已经进入二期临床 （译注：一个药物要成功进入市场，必须经过总共4期临床研究，评估其有效性，副作用等等参数）。 我认为，在FDA批准之前，催产素不能随随便便使用。 对于催产素，未知的东西还很多，在目前的情况下，不经过仔细研究而急于使用催产素来治疗孩子的自闭症会有潜在的危险。毕竟，自闭症是一个谱系障碍，类型很多，其机理还不甚明了。 不同的孩子对催产素治疗的效果会不一样。 我们无法知道，应该给孩子服用多大的剂量才合适，我们甚至也不清楚鼻内给药的方式会让多少催产素真正进入大脑。 在催产素被批准使用之前，所有这些医药参数都必须进行详细的研究。 当前，我们必须更加着重于催产素的作用机制，而不是仅仅看到它的某些疗效。
结论
在这么多的催产素和自闭症关系的文献中，我们所得到的最简单结论是什么呢？ 我认为，催产素治疗自闭症的应用还在非常早期的试验阶段。 在现有的几个临床研究中，催产素似乎是一个比较有前景的药物，但是催产素是否可以在自闭症患儿身上广泛使用，还为时过早。其他的信息，比如用药量，治疗时间，治疗的合适年龄等等都必须广泛收集。 我们将继续充满期待的跟踪催产素对治疗自闭症的进展研究。
写作本文的目的只是为了给大家展现最新的科研成果。催产素在治疗自闭症患者上的临床试验有很多未知的参数，效果也因人而异。 在当前的情况下，盲目使用存在可能的危险。 如果有人利用我们的科普文章去宣传，去牟利，请自己承担法律责任。2016年美国中部时间8月23日。
参考文献
1. Lee SY, Lee AR, Hwangbo R, HanJ, Hong M, Bahn GH. Is Oxytocin Application for Autism Spectrum DisorderEvidence-Based? Exp Neurobiol. 2015 Dec;24(4):312-24.
2. Wu S, Jia M, Ruan Y, Liu J,Guo Y, Shuang M, Gong X, Zhang Y, Yang X, Zhang D. Positive association of theoxytocin receptor gene (OXTR) with autism in the Chinese Han population. BiolPsychiatry. 2005 Jul 1;58(1):74-7.
3. Watanabe T, Kuroda M, KuwabaraH, Aoki Y, Iwashiro N, Tatsunobu N, Takao H, Nippashi Y, Kawakubo Y, KunimatsuA, Kasai K, Yamasue H. Clinical and neural effects of six-week administrationof oxytocin on core symptoms of autism. Brain. 2015 Nov;138(Pt 11):3400-12.
4. LoParo D, Waldman ID. Theoxytocin receptor gene (OXTR) is associated with autism spectrum disorder: ameta-analysis. Mol Psychiatry. 2015 May;20(5):640-6.
5. Yatawara CJ, Einfeld SL,Hickie IB, Davenport TA, Guastella AJ. The effect of oxytocin nasal spray on social interactiondeficits observed in young children with autism: a randomized clinicalcrossover trial. Mol Psychiatry. 2015 Oct 27.
作者：小褚博士
翻译：美国小丫丫
编辑：上海洋洋妈
小丫丫自闭症项目，是由几位旅美学者成立的公益组织，目的是在中国和北美华裔社区传播对自闭症儿童的科学干预方式。
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